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达托霉素——不能呼吸的痛

浏览次数: 日期:2018-02-05 10:21:37

转自 药物简讯

 

 

      自第一种抗生素---青霉素问世,到越来越多的抗生素被研发及广泛应用于临床,抗生素挽救了无数的生命,但是,随着抗生素的不合理应用,细菌耐药性逐年增长。耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)和糖肽类敏感的金黄色葡萄球菌(GISA)等高致病耐药菌株的出现,带给了全球人类关于合理使用抗生素的思考---新型抗生素的研发至关重要。


      达托霉素,便是在万众期待中上市的一种新型抗生素。在2003年,美国食品与药物管理局(FDA)经过快速审理程序,批准注射用达托霉素用于由G+菌引起的复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染型糖尿病和非糖尿病溃疡等)的治疗。


      随着研究的不断进展,达托霉素的适应症越来越广。2005年, FDA批准了达托霉素作为万古霉素的备选方案用于治疗金黄色葡萄球菌菌血症,对于万古霉素中敏或者耐药的金黄色葡萄球菌(VISA/VRSA),当有万古霉素治疗失败的证据时,专家建议临床医师可以考虑其他方案。对于VRE导管相关性感染,尽管美国FDA只批准利奈唑胺用于其治疗,但美国感染病学会(IDSA)已推荐利奈唑胺和达托霉素用于VRE导管相关感染。


      2006年,FDA批准达托霉素用于MSSA和MRSA引起的菌血症和右心感染性心内膜炎治疗。随着耐药和治疗失败例数的增加,达托霉素作为严重的革兰阳性菌感染的替代治疗,如金黄色葡萄球菌左心感染,凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、链球菌引起的感染性心内膜炎。


     那么?问题来了


      在2006年FDA批准的适应症中,仅推荐了达托霉素用于右心感染性心内膜炎的治疗,并没有推荐用于左心心内膜炎的治疗。这归因于一项评价达托霉素治疗金葡球菌性菌血症或心内膜炎 ( IE ) 疗效的多中心、随机、标签公开 Ⅲ期试验。这项研究显示在6mg/kg.d的达托霉素对金葡球菌性菌血症、MSSA或MRSA菌血症、右心IE的疗效与标准治疗方案(万古霉素1g,q12h (主要针对MRSA感染),萘夫西林、萘唑西林或氟氯西林2g q4h(主要针对MSSA感染)在初始治疗的前4d,加用庆大霉素 1mg·kg-1,q8h,根据肾功能调整庆大霉素剂量)相比效果相当;但达托霉素对左心IE的治疗成功率( 11.1%) 却明显低于标准治疗方案(22.2%)。


      左心感染性心内膜炎不能用达托霉素吗?


      我们首先得从达托霉素的的血液循环讲起,达托霉素经外周静脉入血后会从经过右房、右室再经过肺动脉到达肺部毛细血管,后经过肺静脉进入左心房,后进入左心室,再经主动脉又到达全身各动脉。

 

 

 

      由于肺部气道具有独特组织构造,其含有复杂的蛋白和脂类混合物构成的表面活性剂,它们的存在大大降低了达托霉素的疗效。


      对MASA所引起的肺部感染,达托霉素是不被推荐的。在研究因社区获得性肺炎住院患者疗效的Ⅲ期临床试验中,并未发现4mg/kg.d的达托霉素优于2g/d的头孢曲松,这项研究中致病菌包含了肺炎链球菌在内的多种革兰阳性的细菌。基于这项研究及大量的体内模型,达托霉素在肺部感染的治疗中不被推荐。但是,在MASA导致的血源性的肺部感染的小鼠模型中,达托霉素显示了很好的疗效,故达托霉素可能在治疗MRSA引起的血源性肺部感染中是有效的,但这仍然需要进一步的临床实验来证实。


      对于左室感染性心内膜炎的的治疗上,由于达托霉素经过肺部后进入左心,在肺泡表面活性剂存在的条件下,达托霉素无定法达到有效的治疗效果,故FDA并没有做出达托霉素的推荐。但是在Carugati M的一项研究中,显示高剂量的达托霉素(中位数为9.2mg/kg.d)是治疗革兰阳性菌引起的左心感染性心内膜炎有效和安全的方法。这可能与有效血药浓度增加有关,随着研究的进一步进展,我们期待着达托霉素在左室感染性心内膜炎治疗上的进一步明确。


      那么,您了解达托霉素吗?


      达托霉素的历史?


       达托霉素,是一种可以从玫瑰孢链球菌发酵衍生得到的一种新型环脂肽类抗生素,最初是在20世纪80年末由美国礼莱公司研究,1997年11月,礼莱公司将达托霉素的全球开发、生产和销售权转让给Cubist制药公司,Cubist公司将其作为重点开发品种。自2003年FDA批准应用于临床,其先后在德国、英国、荷兰上市,并在2007年于中国上市。


      达托霉素的分子及作用机制?


      达托霉素的分子式为C72H101N17O26,是由 13个氨基酸及一个癸酰基侧链组成的环状脂肽,具有极好的水溶性和一定的脂溶性,其中脂溶性的存在使其容易与细菌磷质层反应,因而具有很好的抗菌效果。


      达托霉素的作用机制与β内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类和大环内酯类抗生素不同,它通过多种方面破坏革兰阳性细菌细胞膜而起到杀菌作用,但并不渗入胞浆。达托霉素确切的作用机制尚未被阐明,但其抑菌机制的基础被公认是其能与磷脂膜的相互作用。对此有3种推测:(1)扰乱氨基酸转运,抑制革兰氏阳性菌细胞膜的脂磷酸脂质(LTA)合成,改变细胞膜性质;(2)达托霉素分子插入细胞膜并发生低聚化,形成离子通道或更大孔隙,使细胞内离子外溢导致细胞死亡。(3)耗散膜电位,干扰合成肽聚糖的前体物摄取。

 

 

 

       达托霉素的药代动力学?


      因口服达托霉素的生物利用度低,一般临床采用IV给药。达托霉素在体内表现出线性药动学特征。由于达托霉素不能穿透细胞膜,且其组织亲和力也低于蛋白结合率。达托霉素最大血药浓度为57μg·mL-1,半衰期为8~9 h。主要经肾脏清除在尿液中可收集到80%的给药剂量,其中2/3以原形排出, 其余从粪便排出。达托霉素在排泄前未有充分代谢,因此其毒性不大可能与代谢有关,也不为代谢阻滞剂或竞争拮抗剂所改变。肾功能受损时,t 1/2可延长至30 h以上,此时需调整给药剂量。对轻度肝功能损害者亦无须调整给药剂量。达托霉素在体内不能透过血脑屏障。体外研究表明,细胞色素P450酶不参与达托霉素的代谢。达托霉素也不抑制或诱导P450酶的诸多同工酶活性,因此不存在可以预见的代谢性相互作用。


      达托霉素的抗菌活性?


      达托霉素对绝大多数革兰氏阳性菌都有抑制作用,由于无法穿过革兰阴性菌的外膜,而对革兰氏阴性菌无效,对厌氧菌的抗菌作用缺乏完整的体内研究。达托霉素的抗菌谱类似万古霉素和利奈唑胺,主要用于高致病耐药菌,如VRE、MRSA、GISA、PRSP的感染,多种链球菌也具有达托霉素易感性,新分离到的对奎奴普丁/达福普丁具有耐药性的粪肠球菌、凝固酶阴性并耐替考拉宁的葡萄球菌、 耐利奈唑胺的粪肠球菌和金黄色葡萄球菌都对达托霉素敏感。在体内,达托霉素对软组织(大腿)、血液、肾脏、心脏、肺和骨髓以及包括对现有治疗耐药的菌株有效。


      达托霉素的杀菌作用速度快且具浓度依赖性。同时,达托霉素可产生抗生素后效应(PAE),即在低于MIC浓度下,依然可以较好地表现出抗微生物的效应。体内实验测定达托霉素的PAE为4.8-10.8小时。


      达托霉素的适应症及用法用量?


      1、由G+菌引起的复杂皮肤和软组织感染(包括创伤感染、脓疮、感染型糖尿病和非糖尿病溃疡等)剂量为每日1次, 每次4mg/kg静脉给药;
      2、MSSA和MRSA引起的菌血症和右心感染性心内膜炎治疗,用量为每日1次 每6mg/kg,静脉给药至少2周;
      3、MRSA引起的骨、关节感染和骨髓炎,每日1次, 每次6mg/kg;


      对难治性MRSA感染万古霉素治疗失败者, 建议用高剂量达托霉素 每日1次 每次10mg/kg。


      如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌,则临床上可采用联合抗菌治疗。


      研究进展:对于复杂的尿路感染,达托霉素与环丙沙星效果相当,但因实验样本过小而不具有统计学意义,需进一步证实。


      达托霉素的安全性及不良反应?


      不同于其他的抗生素如β内酰胺类抗生素是通过细胞溶作用使细菌细胞死亡,达托霉素杀死细菌极少引起细胞溶效应,减少细菌细胞内物质释放,这样避免了大量细胞的溶解后细菌内毒素及其他细胞内的致炎物质释放入体循环所激发的细胞因子级联反应,从而使败血性休克及多器官功能丧失的风险降至最低。


      由于达托霉素不是由人体肝脏微粒体代谢的,也不能被细胞色素P450所阻止或诱导。因此与其他有该系统代谢或诱导的药物很少有药物代谢动力学相互作用。


      在临床前研究中,达托霉素表现出的骨骼肌毒性在治疗感染性心内膜炎更加频发,CPK增高是被迫停用达托霉素的最常见原因。虽然至今尚无达托霉素引起横纹肌溶解的报道,但在使用达托霉素时,应监测肌病的临床表现及CPK水平。当出现不能解释的肌病伴CPK>正常上限的5倍或虽无症状,但CPK高于正常上限10倍时,均应停用达托霉素。动物实验发现,达托霉素对骨骼肌的不良反应更多取决于2次给药的时间间隔,而不是血药浓度峰值或AUC。达托霉素的qd给药方案能减少剂量依赖性的药物相关不良反应,因而使药效和安全性最优化。


      达托霉素不良反应的发生率为5%~6.1%,最常见的不良反应包括便秘、注射点的局部反应、恶心、头痛、腹泻和呕吐。


      胃肠道的反应是由于药物对肠道菌群的影响。达托霉素相关的骨骼肌毒性取决于药物的计量和使用次数,健康志愿者接受该药多剂量静脉给药后出现一过性肌无力、肌痛及CPK升高,不良反应在中止用药后自行消失或部分逆转。另外,2010年FDA警告达托霉素或致嗜酸粒细胞肺炎,发病机制可能为达托霉素与肺泡表面活性物质结合,导致肺泡表面局部药物浓度较高,作为外来抗原诱发机体免疫反应。
 

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