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当我们谈论新药研发,我们该谈些什么

浏览次数: 日期:2017-10-12 11:47:42

       21世纪一直被认为是生命科学的世纪,该研究领域以新药研发为代表汇聚了包括政策、科研、企业、资本等众多拥趸竞相角力,各领风骚。然而在新药研发的风光无限背后也存在着包括高投入、高风险、长周期及产业链长等在内的诸多问题,所以当我们谈论新药研发时,确实应该好好聊一聊风险及为降低风险所能采取的一些有效措施。

新药研发之“蜀道难”

     从2006~2015年,FDA在这十年间颁行了愈加严格的新药审批标准,笔者特根据这一时代背景,对新药研发的成功率进行了一次多维度的分析考察。

     首先从整体药物研发成功率来看主要呈现以下几个特点:

1. 新药研发各周期成功率对比

临床Ⅰ期成功率较好

该期临床研究主要提供药代动力学数据以便确定后续临床研究的给药剂量,虽然该数据不理想的新药很多,但药企一般不会容忍在研项目在此阶段即被否定

临床Ⅱ期成功率最低

该期临床研究主要检验药物有效性,属于药物最核心的属性,鉴于临床Ⅲ期研究成本高昂,药企多会审慎进行Ⅱ期研究

临床Ⅲ期有近半研发药物夭折

该期临床研究明显扩大了患者的人数规模,失败的概率依然很高,因此即使拿到了良好的临床Ⅱ期数据也不能盲目乐观

FDA批准通过率很高

前三期临床研究没有问题,FDA对新药申请(NDA)和生物制剂许可申请(BLA)的批准率很高,但其会对批准上市药品进行严格的上市后监管(包括生物制品批签发、不良反应事件通报、生物制品召回等),药企还会被要求进行更多的额外临床研究,亦即新药临床研究Ⅳ期

临床Ⅰ期到最终FDA批准成功率极低,仅为9.6%

纵观全局,即使新药研发技术、资金等均极有优势的美国,研发的成功率也不足10%,可见研发之难,难于上青天

2. 不同疾病药物研发成功率比较

       其次再从不同疾病角度来看研发成功率,虽然血液学相关药物研发成功率最高约为26.1%,但目前新药研发热点领域如癌症、心血管疾病、神经疾病及精神类疾病的研发成功率却明显低于平均水平,正是由于热点领域的在研项目众多,才导致其显著拉低了整体的药物研发成功率。

3. 不同种类药物各阶段研发成功率对比

       最后再根据不同药物种类来看其研发成功率情况,通常我们将药物划分为新分子实体(NME),非新分子实体(Non-NME)和生物药(biologic):NME是指拥有全新化学结构的小分子药物;Non-NME是指药物结构并非全新,只是在已有结构基础上做出剂型(如纳米制剂、脂质体等)、晶型等改变和发展的药物;生物药属于现在新药研发的大热门,比如单克隆抗体,Car-T细胞治疗等。

国内新药研发的瓶颈之一

       新药研发虽难,但也并非一筹莫展,技术攻关的要点还是应该针对瓶颈进行有效突破。相对于国外的研发水平,国内药企及科研机构无论在化学药物、生物药物还是天然药物方面的“上游”研究能力已经日益接近国外同行,但在“下游”的分离纯化方面仍与之存在较大差距,在此我们不妨从分离纯化这个角度看看能对降低新药研发风险(如投入和周期)起到哪些有益的帮助。

       以生物制药而言,药企在前期生物工程技术研究方面,常常为获得高纯度、高活性的生物制品而投入占总研究经费的30%用于开发可行有效的分离纯化工艺,而在后期生产过程中,传统纯化技术所带来的平均费用通常在总生产成本中占比超过80%,即便如此,依然有很多生物技术药物无法找到经济可行的纯化工艺。

       对于以中药为代表的天然药物研究来说,分离纯化的效能优劣将直接决定中药制剂的纯度、收率、生产效率、安全性以及节能环保等多方面的好坏,提取、分离和纯化中药中的化学成分是进一步测定其化学结构、研究其药理作用和毒性的首要条件,也是对其进行化学结构改造、化学合成及研究构效关系的前提。

       分离纯化研究之于化学药物也非常重要,在化合物库及抗生素发酵液中筛选提取主药成分及相应杂质自不必多言,仅仅是化药研发过程中的CMC研究(化学成分生产和控制)、安全性评价等环节就对分离纯化有着极为显著的需求。

        正因如此,新药研发中的分析检测、纯化制备等环节不仅要求色谱设备、填料等硬件条件优异,还需要结合课题与填料特性探索出色的分离纯化工艺。众所周知,在色谱纯化设备中,多种多样的色谱填料常常被誉为色谱的“心脏”,直接决定供试品的色谱行为和分离性能。纵观整个色谱填料发展史,我们可以深切的感受到其发展变化的基本脉络:MartinSynge因提出塔板理论而获得诺贝尔奖;Van Deemter方程(H=A+B/μ+C·μ)从动力学研究角度告诉我们填料的单分散均一性和小粒径能够保证更高的柱效和分离性能。尽管Ugelstad教授发明的种子法能够制备均粒聚合物色谱填料,但该方法依然有诸如成本高昂、筛选周期长、规格品种较少、微球基质单一、单批量生产规模较小等多种缺陷严重制约着行业研究及生产的多样化需求。

我劝“药企”重抖擞,不拘一格“选填料”

       就在全球范围内的科研工作者为无法以先进技术全面突破单分散微球难题所苦时,纳微科技团队凭借众多行业顶尖人才进行跨界跨领域创新,突破性地实现对多种基质类型、规格等微球的单分散制备,并能做到一次成型,无需筛选,批量化生产规模可观(每批次500L以上),且批次间重现性极佳。目前,纳微科技所研发的单分散聚合物微球的基质种类主要包括聚苯乙烯(PS)、聚丙烯酸酯(PMMA)、聚苯乙烯二乙烯基苯(PS/DVB)、聚苯乙烯聚甲基丙烯酸酯(PS/PMMA)等,尤其是单分散硅胶色谱填料的规模化制备更是在全球范围内纳微科技所独有的核心技术之一。

      行文至此,细心的读者不禁会问:反相硅胶和聚合物色谱填料拥有相近的化学和物理特性,实践过程中应该如何区分两种产品的特点和定位,如何更好的搭配使用才能获得更优质的分离纯化效果呢?

      带着这样的疑问,小编带大家先从理论角度去简单认识一下这两种色谱填料的特点和定位:

       硅胶填料作为HPLC分析最早使用和最普及的色谱填料,其具有优质的耐溶剂不溶胀特性,加之具有较高的机械强度,故能保证色谱柱床稳定,对于单分散硅胶填料而言就更是如此,此外硅胶表面附着的硅羟基也很容易对其进行修饰和改性操作,但其也有明显的不足之处即为耐碱性差,硅羟基会引起碱性化合物出现拖尾现象,现在纳微科技已经研发出超耐碱硅胶填料(pH 2~12)可在一定程度上修正上述不足之处。

       聚合物填料中的聚苯乙烯(PS)基质机械强度较高,但会有一定程度溶胀性,适合采用DAC(动态轴向压缩技术)进行装柱可保持柱床稳定,另由于其本身具有疏水特性,无需进行键合即可用作反相色谱填料故无脱落可能,值得注意的是PS基质填料具有很强的耐酸碱性能(pH 1~14),便于进行在位清洗和消毒操作,重复使用色谱重现性佳且使用寿命长。

       聚合物填料中的聚甲基丙烯酸酯(PMMA)填料除具有上述PS类似性质外,还表现出极性较强、亲水性良好的特点,可采用纯水相对非极性强的亲脂性分子进行良好的色谱分离。

       得益于纳微科技领先的单分散制备技术,聚合物色谱填料在单分散状态下的装柱柱效和塔板数均能实现媲美硅胶色谱填料的良好效果,可以说在色谱纯化领域这两种基质的填料可谓平分秋色,各有千秋;此外由于硅胶和聚合物两种基质属性存在天然差异,导致在表面改性方面硅胶填料更容易实现,PMMA次之,最后为PS基质,这就使得可键合多种官能团的硅胶填料可以进行更多更个性化的定制,从而更容易满足多样化的纯化需求,在后面的案例介绍中,相信您会对此产生深刻印象。

1. 单分散硅胶和聚合物填料基质特性对比

事实胜于雄辩:“1+12

案例一:纳微填料两步纯化利拉鲁肽项目简介

*经两步纯化后,终产物纯度达标,且单杂含量在0.5%以下

        该案例在上篇大有讲究的“小型蛋白”纯化已有呈现,当时曾向大家建议了多肽纯化中对于完全封端和未封端硅胶填料选择的注意事项,现在我们再来重新审视该方案会发现其中巧妙的将反相聚合物和硅胶填料结合应用从而高效简洁地实现了“1+12”的良好效果。由于UniPS填料拥有更优质的耐酸碱性能(耐受pH=1~14)和更多次清洗再生机会,这一点是反相硅胶填料所不能比拟的,因此第一步采用反相聚合物填料来纯化粗产物能够将绝大多数杂蛋白、核酸、热原、内毒素及色素等除去,在确保理想的纯化效率和收率的情况下,可以对后续用到的反相硅胶填料起到很好的保护作用,并且UniPS反相聚合物填料在经过清洗再生后依然能保证良好的分离效果和色谱重现性。当一步纯化得到纯度较理想的供试品后,再依据目标产物的特性优选键合合适官能团的硅胶填料进行纯化,往往可以获得非常理想的目标产物纯品。

案例二:纳微填料纯化达托霉素项目简介

方案1:三步纯化法(粗品:——,一步纯化:——,二步纯化:——,纯品:——

*ASG:低pH值条件反相硅胶色谱(pH=1~8),纳微硅胶填料的pH使用范围更宽可达到1~12

方案2:两步纯化法

          该案例属于在抗生素纯化方面反相聚合物和硅胶填料巧妙结合应用取得理想纯化效果的实践,类似于上述利拉鲁肽案例,抗生素发酵液中也存在诸多包括残糖、杂蛋白及其降解物、脂肪、色素及热原质等杂质,首先采用UniPS填料进行纯化后,能将绝大部分杂质去除掉,然后再采用反相硅胶填料进行纯化即可得到纯度理想的目标产物,值得一提的是,目前我们已经探索到了理想的纯化制备工艺用于获取纯度达标的达托霉素相关杂质。在本案例中,我们采用UniPS填料加反相硅胶填料成功代替了包括使用离子交换填料的三步纯化法,不仅高效快捷节省大量时间,而且节约大量包括供试品及试剂等在内的大量生产成本,充分证明了反相聚合物和硅胶填料在优势互补中能够实现多方面的收益最大化。此外,我们在上述理论的基础上还就达托霉素杂质研究开发出了包括达托霉素RS56RS78、β异构体、降解杂质及脱水达托霉素等一系列杂质的纯化方法。

主角登场:UniSil反相硅胶填料

      UniSil反相色谱填料采用领先的专利技术推出的超高纯单分散均一粒径的硅胶微球填料,封端优异、表面基团覆盖度高和耐酸碱性范围更宽,使硅胶填料的保留能力和分离度更佳、拖尾因子更小、清洗再生及使用寿命更长。

UniSil反相硅胶填料优势:

纯度极高,批次间差异极小(纯度>99.999%CV<3%

提供丰富全面的基团规格:C18C8C4Phenyl

独特封端键合技术,残留基更少,碳载量更高,分离度上更具优势

提供更多功能增强型填料:超耐酸型(ASG),超耐碱型(Ultra Plus),耐碱型(Ultra),表面耐水(AQ),内嵌酰胺亲水(AQI)H(高基团覆盖度)L(低基团覆盖度)ANP (硅氢基反反相)

UniSil反相硅胶填料基本属性一览表

*对于特殊规格需求,提供专业化客户定制服务

提供硅氢基反反相(ANP)硅胶填料,适合更宽的流动相范围内分离极性和非极性化合物

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