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新世纪来全球新型抗菌药物研发及前沿研究进展

浏览次数: 日期:2017-05-08 13:15:23

摘自:菌教授

细菌耐药性是二十一世纪全球关注的热点。“今天不采取行动,明天就无药可用”。本文就新世纪以来上市的和处于三期临床的抗菌药物,以及正在研发的新型非传统抗菌药物替代品和研发前沿进行简要的阐述。

此文章将在由陈代杰研究员主编的2017年第三期《中国抗生素杂志》专刊细菌耐药性与新抗生素发现作为封面文章发布。

 

新世纪来全球新型抗菌药物研发及前沿研究进展

陈代杰 

(中国医药工业研究总院 上海医药工业研究院 创新药物与制药工艺国家重点实验室 上海,201203

 

摘要:细菌耐药性是二十一世纪全球关注的热点。“今天不采取行动,明天就无药可用”,已经成为全球的共识。本世纪初以来,在各国政府的政策引导和推动下,在学术界和工业界的共同努力下,新上市的抗生素数量和质量都有所提升。特别是,在生命科学和生物技术的发展和引领下,新的抗菌药物和治疗方式呈现着强劲的发展态势。本文就新世纪以来上市的和处于三期临床的抗菌药物,以及正在研发的新型非传统抗菌药物替代品和研发前沿进行简要的阐述。

关键词:新型抗生素;新型抗菌治疗;抗生素替代品;研究前沿

 

前言

以青霉素的发现为代表,抗生素的应用使人类的平均寿命延长15年以上,是二十世纪最伟大的发明之一。但是,随着抗生素在临床和非临床上的大量应用(滥用),耐药菌的发生、发展和传播,严重威胁着人类的生命健康——2006年Science文章报道:一个1930年保存在实验室的金黄色葡萄球菌,对目前临床所用抗生素都敏感,而一个1994年从病人身上分离的金黄色葡萄球菌,几乎对所有的抗生素耐药[1]。而这种耐药性在同一细菌内,呈现出对不同结构类别的抗生素都有“多重耐药机制”,如抗生素修饰(破坏)酶、抗生素作用靶位的修饰、细胞通透性的改变,以及外排泵的产生[2]。真可谓是,成也萧何、败也萧何。这是一个全球性的问题。最近,国家卫生计生委等14部门近日联合印发国卫医发〔2016〕43号文件——《遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)》。另外,除了抗生素的滥用和抗生素残留向环境的释放,是造成细菌耐药性的罪魁祸首外,最近的研究发现,残留于儿童尿液中抗生素的多少与肥胖具有显著的相关性[3]

控制细菌耐药性需要多管齐下。其中,不断研发新型的抗耐药菌抗生素是救治感染病人的主要手段和方法。本文就新世纪以来全球新型传统小分子抗菌药物的研发进展,以及其他新型治疗药物和研究前沿做一简要的综述。

 

一、新世纪来上市的抗菌药物的分析

新世纪以来,一共有32个新化学实体的抗菌药物和2个β-内酰胺酶抑制剂的复方抗菌药物投放市场,如表1所示。

 

表1 新世纪以来上市的新抗菌药物

 

 

从表1中32个新上市的抗菌药物来看,有以下几大特点:1)新世纪以来有6个新结构类别的抗生素上市:2000年上市的恶唑烷酮类利奈唑胺、2003年上市的脂肽类达托霉素、2007年上市的截短侧耳素类瑞塔帕林、2011年上市的台勾霉素类非达霉素和二芳基喹啉类贝达喹啉,以及2015年上市的二氮杂二环辛烷类β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦。2)(半)合成占绝对的主导地位,直接从微生物发酵来源的只有2个抗生素,达托霉素和非达霉素;3)在全合成的抗菌药物中,(氟)喹诺酮类占绝对优势为11个;4)在半合成抗菌药物中仍然是β-内酰胺类占优势为6个,同时上市了三个糖肽类抗生素;5)有3个抗结核杆菌类药物上市,结束了长达半个多世纪以来无新药上市的局面;6)第一个具有新型二氮杂二环辛烷结构的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦上市,并在中国开展临床研究;7)第一个抗艰难梭菌的窄谱抗生素非达霉素上市;8)红霉素类和四环类结构衍生物仍然具有潜力(各上市了1个);8)自2000年上市了第一个新型恶唑烷酮类结构的药物之后,于14年后终于上市了第二个药物泰地唑胺;9)中国大陆上市了第一个新药安妥沙星;10)中国台湾开发的奈诺沙星在大陆和世界范围内同步进行临床研究,并已经获得生产批件[4]

值得欣慰的是:新世纪以来,对于抗MRSA的新型抗生素不仅上市了作为“最后一条防线”的糖肽类抗生素万古霉素类衍生物特拉万星、达巴万星和奥利万星外,还上市了两个恶唑烷酮类药物利奈唑胺和泰地唑胺,以及一个四环类药物替加环素和一个脂肽类药物达托霉素。其中恶唑烷酮类和新型糖肽类药物将成为下一代抗革兰阳性菌的“新宠”,因为他们同时具有抗万古霉素耐药肠球菌(VRE)的活性[5]。另外一个值得欣喜的是:一个结构新型的β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦与头孢他啶组合药物的上市,使临床棘手的多药耐药革兰阴性菌的感染有了新的有效的药物,因为阿维巴坦具有广谱的β-内酰胺酶抑制剂功能,其不仅对A和C类β-内酰胺酶,包括超广谱β-内酰胺酶(ESBLs),肺炎克雷伯碳青霉烯酶(KPC),并能够扩展到抑制多药耐药的肠杆菌和铜绿假单胞菌产生的β-内酰胺酶。可以预见,2015年上市的头孢他定与阿维巴坦的组合药物,将成为临床的“新宠”[6]

 

二、现有研发管线中抗菌药物的分析

目前,进入III期临床的抗菌药物有13个(如表2)。其特点是,1)有2个杂合抗菌药物:一个是cefilavancin,其有头孢类与万古霉素结合,另一个是cadazolid,其有恶唑烷酮类与喹诺酮类结合;2)有3个四环类衍生物,显示了其具有较好的潜力;喹诺酮类仍然为主力,占4个;3)有2个新型的Β-内酰胺酶抑制剂组合药物,一个是美罗培南与新型β-内酰胺酶抑制剂vaborbactam组合(该药物于2016年4月11日,美国FDA授予进入快速审批通道的资格,用于治疗复杂性尿路感染);另外一个在与新型β-内酰胺酶抑制剂relebactam组合的同时,还与肾脱氢肽酶抑制剂西司他汀组合,这样的三联组合药物为第一次出现;4)没有一个是微生物直接来源的。另外一个重要的信息是,在很多大制药公司停止或减少对抗菌药物研发的同时,很多名不见经传的小公司在这一领域呈现出不俗的表现[7]

 

表2 进入III期临床的抗菌药物

 

 

由于传统的小分子抗菌药物的作用靶标都是细菌生长繁殖所必需的,因而极易产生作用标靶的突变而产生细菌耐药性。因此,临床急需开发不易产生细菌耐药性的抗生素替代品。而在学界得到公认和有限推荐,并已经取得显著成效的替代抗菌药物包括以下几种:抗体:与病原菌、侵袭因子或毒素结合;益生菌:艰难梭菌或与抗生素相关的腹泻;溶细胞素:直接溶解细菌;野生型细菌噬菌体:直接溶解细菌;噬菌体基因工程菌:直接溶解细菌;免疫刺激:提高宿主清除细菌的能力;疫苗:主要用于老年群体。表3所示为在2015年1月—3月期间处于不同临床试验阶段的一些非传统抗菌药物的情况,其中包括8种替代类别、25种替代品种,以及在6个国家18个公司从临床前到III期临床的情况。这些抗菌物质针对的细菌主要有三种:艰难梭菌(Clostridium difficile)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa[8]

 

表3 在2015年1月—3月期间处于不同临床试验阶段的一些非传统抗菌药物的情况

 

 

             

三、新方法新技术与新抗菌药物(治疗方式)

1、基于阻断细菌侵袭(毒力)因子的新药发现

细菌感染机体的典型过程包括:细菌利用他们的鞭毛和纤毛黏附于宿主细胞,然后分泌群体感应信号以募集大量细菌的聚集,进而分泌有害毒力因子,如毒素和降解细胞的酶[9]。基于阻断细菌侵袭(毒力)因子的原理,近年来科学家发现了一些非常有效的小分子化合物。

葡萄球菌黄素(staphyloxanthin)是由金黄色葡萄球菌产生的、一种能够促进抵御活性氧和中性粒细胞杀灭细菌的物质,是细菌感染机体的毒力因子。葡萄球菌黄素的生物合成过程与人体内胆固醇的合成相似,其共同前体为法尼基二磷酸。最近,Eric等的研究发现,一种通过阻断从法尼基二磷酸到前角鲨烯合成酶CrtM,从而阻断胆固醇合成的小分子化合物BPH-652,同样能够有效阻断葡萄球菌黄素的合成,从而在体内外展示很好的抗金黄色葡萄球菌的作用[10]。Lan等的研究发现,临床应用的抗真菌药物萘替芬(其具有阻断类胡萝卜素色素合成的功能),能够通过抑制diapophytoene脱氢酶CrtN,抑制葡萄球菌黄素的合成,从而在体内外展示了很好的抗菌活性[11]

Bogyo等针对合成艰难梭菌毒力因子TcdB的半胱氨酸蛋白酶结构域(CPD),筛选获得的一种已知的含硒小分子化合物依布硒啉(ebselen),能够有效地抑制TcdA 和TcdB合成,进而展示了在体内外对艰难梭菌的良好活性[12]Holmgren等获得的依布硒啉结构修饰物,具有抑制炭疽杆菌产生的硫氧还蛋白还原酶,及对杆菌、金黄色葡萄球菌和分支结核杆菌具有显著的抗菌活性[13]

铜绿假单胞菌合成的铁离子载体蛋白(pyoverdine),是细菌感染机体的重要侵袭因子。Ku¨mmerli等利用与Fe3+离子半径非常相近的Ga3+,且其倾向与载体蛋白结合,但不易被还原,因而不易替代依赖于氧化还原的酶中作为辅因子Fe3+的特性,研究了抗铜绿假单胞菌的活性。结果显示:一是Ga3+能够在体外有效地干扰载铁蛋白介导的铁的吸收和细菌的生长;二是能在体内降低细菌的侵袭和宿主内细菌的生长;三是细菌不易产生耐药性[14]

 

2、基于抗体-抗菌药物偶联策略的新药发现

常规的最低抑菌浓度(MIC)所表征的是抗菌药物抑制游离(浮生)细菌的能力,而一旦细菌进入宿主细胞,其MIC大幅上升。有研究表明,进入宿主细胞的细菌能够获得对抗生素的抵御能力:如万古霉素、达托霉素、利奈唑胺和利福霉素的MIC分别为140.30.004,而对小鼠巨噬细胞内的MIC分别高达大于100、大于100、大于2050。因此,需要有足够多的抗菌药物分子进入宿主细胞,才能达到完全控制感染的效果。抗体-抗生素偶联分子(AAC)能够达到这样的效果。这种抗体偶联药物已经有2个在抗肿瘤治疗中得到了应用,有40多个正在进行临床和临床前研究[15]Mariathasan等设计了一种针对金黄色葡萄球菌的抗体-万古霉素偶合物,能够使抗生素分子仅仅在溶酶体蛋白水解酶的环境下释放,以保证其能够进入感染细菌的细胞。证明其抗感染效果明显优于单独的万古霉素给药,且证明了宿主细胞内的细菌是导致侵袭性感染的重要因素[16]

 

3、纳米技术与抗菌药物

纳米技术的应用范围非常广泛,很多种类的金属及其氧化物被用于抗菌活性的研究,如Au、Ag、TiO2、CuO、Fe3O4)和ZnO等。这些纳金属米物质具有广泛的抗菌机理,包括:扰乱细菌细胞膜、扰乱诸如嘌呤的代谢、破坏蛋白和DNA、破坏呼吸链、诱导氧化压力和自由基的产生、致突变,以及抑制通过与DNA结合的DNA复制等。其应用研究包括:隐形眼镜、涂层支架、整形外科植入物、口罩、皮肤消毒等[17]。尽管这些纳米金属物质进入体内后的毒性和一些不可预测的不良反应有待进一步研究,但其依然具有潜在的开发价值[18]。特别是如何综合考虑多种物质的作用机制,降低金属物质的使用量和提高抗生素的进入细菌胞内的效果,具有很大的潜力,如Ferreira等将家蚕抗菌肽-蜂毒肽包埋在金纳米以后,大幅提高了抗菌活性和降低了毒性[19]

 

4、基于特异性筛选模型的新药发现

尽管至今为止临床使用的所有微生物来源的抗生素及其先导化合物都是通过传统的全细胞筛选技术获得的, 但其存在着三个明显的不足:一是随着越来越多的代谢产物被分离, 许多在天然产物样品中含量非常低的抗生素无法被探测到; 二是许多已知的抗生素类物质频繁出现于被研究过的微生物发酵产物中, 极大地干扰了新抗生素的发现; 三是不能排除所筛选获得的物质是细胞毒作用还是靶标作用所致, 即特异性差和敏感性低。因此,近年来各种新的特异性筛选模型被用来发现微生物代谢产物中的新抗菌物质,如基于基因沉默技术的超敏全细胞抗生素筛选模型、多点抗性排除已知抗生素的全细胞筛选模型,以及基于基因敲除技术的增效剂筛选模型等[20]。但是, 尽管基于分子靶标的体外筛选方法对小分子化合物的筛选起到了重要的作用, 但也存在两方面的不足: 一是由于微生物代谢产物的复杂性导致产生假阳性或假阴性; 二是难以辨别药物能否进入细胞的可能性。

最近,Wright等构建了一株用于筛选金属β-内酰胺酶(MBLs)抑制剂的大肠埃希菌BW25113,其特点是:敲除了负责编码细胞外膜渗透蛋白的基因bamB和编码外排泵蛋白的基因tolC,以提高待筛选的微量物质能够有效地进入胞内;同时,在这一工程菌中进一步敲入了NDM-β-内酰胺酶基因blaNDM-1。作者用这一模型,对近500个微生物发酵提取物进行了筛选,结果发现了一个已知的真菌代谢产物aspergillomarasmine (AMA),其能够快速和有效地抑制NDM-1,以及与临床相关的另外的MBL和VIM-2耐药酶。重要的是,该化合物能够在体内外有效地增效美罗培南抗NDM-1阳性肺炎克雷伯菌,展示了其对治疗临床棘手的MBL-碳青霉烯耐药革兰阴性菌感染开发前景[21]

 

5、合成生物学与新型抗生素(治疗方式)的发现

对合成生物学定义“各有千秋”。但作者比较认同的是所谓的合成生物学,就是指有目的地在某一特定的生物体内,建造新的生物“部件”,以及对已有的“部件”进行“重构”,以达到人们所希望达到的目的。

噬菌体具有感染细菌后,能够利用细菌的“机器”进行复制,最终导致细菌裂解死亡的特性。基于噬菌体“建造新部件”的抗菌治疗方法,其基本原理是通过对噬菌体建造新的基因,如装载对某种细菌具有特异性识别能力的报告蛋白基因,以及能够产生杀死细菌的毒素蛋白和抗菌肽基因等,能够达到诊断和治疗细菌感染的效果。同时,通过噬菌体生物学的挖掘,有助于鉴别新的抗菌肽和一些细菌生长必需的基因靶标等[22]

与通过噬菌体“建造新部件”的抗菌治疗方法相似,Kaznessis等对一株人体益生菌乳酸球菌进行了“新部件的建造”:在乳酸球菌中装载肠球菌的性信息素cCF10质粒,用于探测具有致病性的粪肠球菌,以及装载三种具有很强抗菌作用的细菌素(enterocin A和 P,以及hiracin JM79)。其在体外不仅能够灵敏地探测到粪肠球菌和屎肠球菌,且能够有效地抑制乳酸球菌周围的这两种病原菌[23]

抗生素组合生物合成可以理解为对已有的“部件”进行“重构”的一种“简单”的合成生物学,其基本原理是在掌握了某个天然产物的生物合成机制后,进行定向的和“自由”组合的操作,使其产生结构多样的新型“非天然”杂合天然产物[24]

 

6、基因挖掘与新抗生素的发现

早在 20 世纪末,科学家就提出了一株菌许多化合物(OSMAC)的理论这揭示了天然化合物的多样性,表明通过环境和培养条件的改变,某一菌株可产出多样的天然产物[25]。但是,由于难以深入洞悉这些菌株的生理生态特性,因此其潜在的活性代谢产物往往在实验室条件下难以被发现;而传统的新化合物发现大都是以生物活性为导向的开发策略,这种方式易导致已存在化合物的重复发现,事倍功半[26]DNA 测序技术的突飞猛进使得基因组挖掘(genome mining)[27],包括挖掘难培养微生物的宏基因组(metagenome mining[28],具有更加快速和低成本的优势,以及提高了发现新型抗生素的可能性。随着不断增长的大量基因组数据的获得,人们可以清楚地认识到现在已经被鉴定和分离的化合物仅仅是冰山一角,仍然有大量的天然产物资源等待挖掘[29]

 

7、新的化学合成思路与新抗菌药物发现

起因于染料研究的第一个磺胺类药物的发现和应用,引领着“半合成”和“全合成”抗菌药物的发现和发展。至今为止,几乎随着每一种新结构类别的微生物来源的抗生素的发现,很快就会形成相应的“产品树”。但是,基于天然产物可被化学修饰的位点非常有限,因而导致难以得到结构多样性衍生物。因此,从合成的角度出发,需要对这些已知的抗生素分子进行化学“重构”,以发现更多的结构多样性衍生物。

有两个比较成功的案例。传统的四环类抗生素的结构修饰位点只有三个:C6C7C9,以至于这类抗生素的衍生物非常有限。而首先由Myers等建立的“对映体选择汇聚”合成路线,获得了结构多样性的6-脱氧四环素类抗生素[30]。在随后的10年中,已经合成了数以几千计的四环类衍生物,其中eravacycline展现了具有广谱抗耐药菌的效果,其已经进入III期临床研究[31]。最近,Myers等又先通过合成简单的大环内酯抗生素分子“砌块”,再进行“汇聚装配”的合成路线,合成了300多个利用传统的半合成方法难以获得的大环内酯衍生物,其中solithromycin对耐受目前临床应用的大环内酯类抗生素的细菌敏感,已经进入III期临床研究[32]

 

8、基于CRISPR-Cas系统的抗菌“基因疗法”

CRISPR-Cas是近年刚刚发展起来的基因编辑技术,其编辑基因的功能之强大难以想象。2014年分别在mBio和Nature Biotechnology上发表的三篇研究文章,为下一代基于CRISPR-Cas9系统的抗菌“基因疗法”呈现了希望。

Beisel等的研究结果表明:利用CRISPR-Cas系统能够序列特异性和可定量的(titratable)将不同细菌的株和种从混杂的细菌群体中去除,这用传统的抗菌药物、噬菌体、选择性标志物,以及通过定制生长方式等都是不可能达到的。文章指出,一旦这种方法在体内的传递过程得到有效解决,则无疑将有可能成为新一代的抗菌“基因疗法”[33]。Lu等的研究工作[34],以及Marraffini等[35]的研究工作,分别在细菌感染的蜡螟和小鼠体内得到了很好的效果。

基于作者的视野、能力,以及文章篇幅等原因,难免“挂一漏万”。新的科学发现、新的方法和技术的发明,是发现新型抗菌药物(治疗方式)的不竭动力和源泉。

 

展望

细菌给人类带来的那种灭顶之灾,记忆犹新。人类虽然很长时间以来没有遇到大规模的烈性细菌传染,但“道高一尺、魔高一丈”的细菌耐药性日趋严重。细菌除了导致感染性疾病外,也是潜在的其他疾病的罪魁祸首。但是,随着全球范围从政府相关政策的制定,到科学家和企业家的热情;以及从医生到病人、从工业到农业等各个领域的高度重视,多管齐下的控制细菌耐药性正在显现积极的效果。

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