是时候多加重视了！中国色谱“芯”之Protein A亲和填料国产替代
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- 发布时间：2019-06-11 00:00
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以单抗药物为代表的生物制品无疑是制药行业最引人瞩目的焦点之一，拿特瑞普利单抗为例，作为唯一上市的国产黑色素瘤PD-1产品，自2019年2月底开出首张处方以来，其良好的市场表现就给君实生物的业绩提供了有力保障，中金公司分析认为特瑞普利有望在19年持续扩大市场份额，预计全年销售可能会突破6亿元
是时候多加重视了！中国色谱“芯”之Protein A亲和填料国产替代
以单抗药物为代表的生物制品无疑是制药行业最引人瞩目的焦点之一，拿特瑞普利单抗为例，作为唯一上市的国产黑色素瘤PD-1产品，自2019年2月底开出首张处方以来，其良好的市场表现就给君实生物的业绩提供了有力保障，中金公司分析认为特瑞普利有望在19年持续扩大市场份额，预计全年销售可能会突破6亿元
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导读:
以单抗药物为代表的生物制品无疑是制药行业最引人瞩目的焦点之一，拿特瑞普利单抗为例，作为唯一上市的国产黑色素瘤PD-1产品，自2019年2月底开出首张处方以来，其良好的市场表现就给君实生物的业绩提供了有力保障，中金公司分析认为特瑞普利有望在19年持续扩大市场份额，预计全年销售可能会突破6亿元！
2019全球TOP 10药物销售额预测（亿美元）
资料来源：EvaluatePharma
此外，在2012-2019年间，陆续有6个重磅单抗专利相继到期，也为生物类似药打开机会大门，全球生物类似药市场预计在 3 年内突破 300 亿美元。
全球生物类似药市场规模（单位：亿美元）
单抗市场如此多娇，而反观其研发生产现状却不难发现，在抗体领域的价格战如火如荼的今天，其上游研发技术发展迅速，并且对于下游产出和生产效率的要求也随之日益提高，可以说业内对于经济高效的色谱填料一直有着精益求精的高标准需求。虽然国外也有不少优秀的色谱填料产品供药企选择，但除了高昂的售价之外，近来动辄遭遇“禁令”卡脖子的实际现状，也让越来越多的企业认识到在色谱填料这个“色谱芯片”领域也亟待出现优质的国产替代产品来打破国外垄断所造成的极端被动局面，在这方面纳微科技为我们提供了成熟优秀的解决方案，其中UniMab和NanoMab Protein A亲和填料就是非常优秀的例证。
筛选购买Protein A亲和填料的关键考核要素
单分散基质微球：Protein A亲和填料价格昂贵，属于色谱纯化介质中的“贵族之选”，现有的Protein A亲和填料基本上都是基于多分散体系，不利于更好配合发挥Protein A亲和的优势，单分散体系却能带来更好的装柱体验、传质效果好、洗脱集中、更低反压等诸多显著优势；
高载量：高载量能够保证同等时间内更高效的纯化生产，若在较高流速下仍能保持高的动态结合载量，则更有利于兼顾生产效率和产量；
长寿命：层析介质成本普遍较高，使用时间的长短会在一定程度上影响纯化的经济性，也能从某种程度上避免更换填料带来的潜在问题；
高耐碱性：耐受0.5 M NaOH溶液清洗，可以有效控制生物负荷，高效防止潜在的污染发生，且在经过100 Cycles清洗后，动态载量仍要维持在95%以上；
高机械强度：机械强度高可确保色谱介质能承受更高流速和柱压，高浓度样品可直接上样，可选生产条件更广泛，生产效率也更高，且在工艺放大和生产中可装填更高柱高，有效提升单批产能，减少批次数量和QC等部门检验数量等诸多成本，确保更高生产效率和企业效益；
纯化重复稳定性好：色谱介质批次间稳定性高，能够确保满足纯化生产的工艺要求和纯化效率，大大降低纯化生产中变量因素的干扰，节约人力和时间成本。
技术服务及时方便：授人以鱼更要授人以渔，优质的填料搭配专业及时的分离纯化技术服务才能实现全方位为客户服务的最佳效果，最大限度提升客户的纯化体验，及时解决分离纯化中出现的问题，高效且专业；
供应链安全可靠：除了稳定的供货能力及产能，供应商资质健全规范等达标外，还需要确保色谱介质不会因为外在原因而存在断供或禁令风险等。
应该说长久以来色谱层析介质的研发和生产技术一直垄断在外国人的手里，这种垄断性经营不是国人在色谱领域发表几篇学术论文或者取得几项突破进展就能够扭转的，尽管此前有报道称中国在色谱纯化领域的论文发表量已经跃居世界第一。近年来，我们屡屡见诸报道的是西方世界在芯片等高科技领域对我们进行“卡脖子”式的封锁和断供，越来越多的企业开始意识到掌握自主可控的核心技术的重要性：在色谱层析领域，纳微科技就是一家这样的企业，下面我们就以Protein A亲和填料为例，看看我们的高科技国产填料具备哪些优秀的特性可以在满足上述关键考核要素的情况下，去对昂贵的国外垄断产品展开自主可控的替代。
单分散UniMab® 特色一：高机械强度和高动态载量
如上图，单分散UniMab层析介质与多分散软胶基质Protein A亲和层析介质的压力流速线性关系对比可见UniMab机械强度更好，高机械强度可以在使用中带来以下优点：
① 提高生产效率和流速，缩短纯化周期；
② 可装填长柱，提高批次处理量，更短的时间处理更多的样品；
③ 可重复装柱，延长使用寿命；
④ 直接上高浓度、高粘度样品；
⑤ 减少碎片避免筛板堵塞，降低压力；
⑥ 更宽的操作空间。
此外，上图还对比了在不同保留时间下，两款填料的DBC（动态结合能力）数值变化，可以明显的看出UniMab在同等保留时间下对目标蛋白的动态载量更高，由于层析都是在一定流速下进行的，因此填料的动态载量更能有效地用于指导确定上样量。从图中我们可以看出，尽管两种层析介质在低流速度条件下载量差不多，但在高流速条件下UniMab 载量比Agarose Type Protein A Resin 高很多。正是由于单分散的UniMab粒径均一，孔道穿透性好，抗体与Protein A 配基结合快，因此UniMab 在高流速（柱保留时间短）条件下具有更高载量，这将非常有利于客户提高生产效率、降低生产成本。
单分散 UniMab® 特色二：动态载量穿透曲线图
相较软胶基质Protein A亲和层析介质，纳微 UniMab有更陡的动态载量流穿曲线说明纳微填料的孔道结构更有利于抗体快速传质。
单分散 UniMab® 特色三：等保留时间放大，装更高柱床
高机械强度让UniMab可以装填更高柱床，以提高批次处理量，降低缓冲液用量，从而提高生产效率，节约生产成本和能耗。
关于UniMab层析介质采用等保留时间进行工艺放大生产，可详见本公众号于2018年1月5日发布的文章《提高单抗纯化产率，只有等高放大吗》或直接拨打热线电话与我们沟通交流。
单分散 UniMab® 特色四：配基键合稳定，循环使用较少脱落
在多次循环使用Protein A亲和层析介质进行抗体纯化后，如果层析介质上键合的Protein A脱落少说明层析填料的基质和配基键合的稳定性更好，这对于控制纯化抗体的品质和纯度非常重要。从上表中的实验数据来看，UniMab Protein A亲和层析介质的配基稳定性明显好于软胶基质的同类填料。
单分散 UniMab® 特色五：使用寿命长，生产成本低
如图，UniMab Protein A亲和层析介质在10%的流穿条件下，经过100次循环使用后，其动态结合载量依然能保持在90%左右。这样一来不仅能明显降低客户的生产成本，也从侧面更好地印证了UniMab亲和填料的配基键合稳定，脱落极低，能够更好地确保纯化生产稳定有序地进行。
此外，纳微新推出的UniMab Pro Protein A亲和层析介质作为全面升级版，在使用寿命方面表现更加出众，有图有真相！
单分散 UniMab® 特色六：色谱重现性良好，纯化生产稳定性高
上图是用UniMab填料进行抗体纯化150次后的制备色谱图，可以很直观地看出多次分离纯化的图谱能够实现完整得重合，可见其色谱重现性非常良好，不仅能够满足研发生产等环节的工艺要求和纯化效率，而且大大降低了纯化生产中变量因素的干扰，节约人力和时间成本。
单分散 UniMab® 特色七：提高生产效率和经济效益
UniMab是基于单分散聚甲基丙烯酸酯多孔微球合成的，其具有高度的粒径均匀性，且孔道穿透性好，因此抗体与Protein A 配基结合快。UniMab在高流速下（柱保留时间短）具有更高载量，因此其可以在进行工艺放大时装更高柱床，提高抗体的批处理量和生产效率。此前有研究称，当Protein A重复使用30次以上，流动相成本就会开始逐渐高于Protein A介质的成本，而使用UniMab可以显著降低流动相消耗，从而降低生产成本和废液处理的环保成本。
总之，单分散UniMab Protein A亲和层析介质不仅对抗体的分离效率高，能够以高回收率获得纯度高的抗体，还能显著降低包括缓冲液用量及人力、时间等在内的生产成本，目前已经成为抗体及重组蛋白等生物大分子分离纯化的首选之一。
纳微 Protein A亲和层析介质：国产高科技色谱填料创新领先之选
今天，国内企业普遍认识到我们应当以技术创新和产业化发展来针对国外垄断的众多关键技术领域进行快速突围，把高科技自主可控的主动权和企业命脉牢牢掌握在自己手里，才能一劳永逸地解决“卡脖子”的问题。纳微科技十多年如一日的科研攻关自主创新，最终成就了自身在纳米微球精准制造方面的隐形冠军，应该是值得国人为之骄傲和自豪的成就，而且目前连续流色谱层析新技术正日益受到国内外企业的推崇，而纳微单分散系列的色谱填料针对这项新技术的适配性非常良好，远优于传统的多分散软胶系列，如此看来我们不仅实现了对国外垄断领域的突破，甚至在新技术应用方面实现了赶超式的发展。
关于纳微UniMab亲和填料在双柱连续流层析中的具体应用表现，浙江大学化学工程与生物工程学院的林东强教授课题组还专门对比国际知名企业GE公司的MabSelect SuRe亲和填料进行了深入研究，研究成果发表在中文核心期刊《高校化学工程学报》上，论文题为《双柱连续流层析亲和分离抗体的过程设计与应用》。林教授课题组通过认真翔实的全方面研究和数据分析，肯定了UniMab亲和填料的出众表现，可谓是为中国色谱“芯”的国产替代提供了又一力证。在此笔者附上这篇文章的网页预览图，感兴趣的读者可以点击论文网页图片，查看原文。
纳微 Protein A亲和层析介质优势：
高机械强度，高流速下动态载量高，可以大幅提高生产效率
耐碱性良好，可以满足CIP&SIP要求
使用寿命长，生产成本较低
缓冲液使用量显著降低，进一步缩减生产成本
回收率高，目标抗体纯度高，低HCP残留和Protein A配基脱落等优异分离纯化性能
世界首个可大规模生产的单分散Protein A亲和层析介质，是理想的连续层析介质
纳微提供高性价比抗体纯化全套解决方案
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