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单克隆抗体连续生产工艺的现状

单克隆抗体连续生产工艺的现状

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  • 发布时间:2017-01-04 00:00
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【概要描述】制药行业发展这么多年,大部分的药物都是用“Batch”(即批次)的工艺生产出来的,原料被一次性的从工艺起点加入,最终产品经过多个有停顿的中间步骤最终被生产和释放出来,当然每个中间步骤的间隔都有可能造成低效和延迟,同时也增加了缺陷和错误的可能。

单克隆抗体连续生产工艺的现状

【概要描述】制药行业发展这么多年,大部分的药物都是用“Batch”(即批次)的工艺生产出来的,原料被一次性的从工艺起点加入,最终产品经过多个有停顿的中间步骤最终被生产和释放出来,当然每个中间步骤的间隔都有可能造成低效和延迟,同时也增加了缺陷和错误的可能。

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2017-01-02 Irene 生物制药小编

什么是连续生产

制药行业发展这么多年,大部分的药物都是用“Batch”(即批次)的工艺生产出来的,原料被一次性的从工艺起点加入,最终产品经过多个有停顿的中间步骤最终被生产和释放出来,当然每个中间步骤的间隔都有可能造成低效和延迟,同时也增加了缺陷和错误的可能。

 

Continuous Manufacturing 连续生产在食品, 石化和化学品生产上已经被使用多年,也引起了生物制药行业的广泛兴趣。和Batch不同的是,连续生产中原料在工艺起点持续加入,终产品在终点持续收获,理论上中间没有停留的步骤,所以被称之为连续生产。这个过程可以做到药品的质量在生产过程中被很好的控制,而不是只依靠终产品的质量达标来放行。

 

目前制药行业连续生产的现状

连续生产工艺因为其高效、快速和更稳定的特性近些年越来越被制药行业所关注,早在2011AAPSAmerican Association of Pharmaceutical Scientists)年会上FDAJanet Woodcock博士就提及“目前,上世纪50年代的生产制造专家可以很容易的辨识出今天的制药工艺过程(因为没有太大变化)。据预测制药制造在未来25年将发生变化,现有的状态将被更清洁、灵活和高效的连续生产工艺所替代。”


▲Janet Woodcock博士, Director, CDER, FDA

 

FDA一直倡导和鼓励制药企业应用更有效的制药工艺来生产更安全稳定经济的药物, 20157月他们批准了福泰制药(Vertex)生产的治疗一种罕见病囊性纤维化(Cystic fibrosis)的药物 Orkambi,该药物就是使用连续生产的工艺进行生产的,整个过程使得之前批生产100,000片剂需要4-6周的传统工艺缩短到几小时。

 

2016FDA批准了强生使用连续生产工艺生产的药物Prezista(用于治疗HIV-1感染),这个项目持续了5年的时间把生产工艺从批次转到连续生产,实施过程得到了FDA 发布的行业指南” Advancement of Emerging Technology Applications to Modernize the Pharmaceutical Manufacturing Base” 的协助。JNJ 希望在未来几年把它的70%高产量的产品陆续转成用连续生产的方式生产。

 

此外,葛兰素史克在新加坡耗资2900万美元建设一个连续生产制造车间, 安进也有类似的计划。诺华连续生产的负责人说他们在瑞士的相关车间也准备利用连续生产的方式完成整个终产品的生产而不是只做到活性成份。

 

引用 FDA CDER药物质量办公室副主任Lawrence Yu博士的话说, “进步来自有利的时机, 我们的治疗方案在变化, 我们正在进入精准医疗的时代, 药物需要有独特的特点并快速供给需要的病人。 FDA将持续鼓励使用连续生产作为提高治疗效果的有效方式之一。”“连续生产也可以让制造企业更快的回应市场的需求,防止潜在的药物短缺”。


▲Lawrence Yu, CDER, FDA

 

生物制药上的连续生产始于上游的灌流培养,在一些复杂不稳定的酶分子和单克隆抗体的商业化生产上已经实现,部分产品如列表(来自参考文献1)。

 

此外,根据一些专利信息,诺和诺德的凝血因子VII产品NovoSeven、凝血因子VIII产品NovoEight等也采用ATF进行灌流培养。

 

单克隆抗体上下游连续生产的现状

利用灌注培养的方式营养成份可以连续的被添加到生物反应器中,毒性成份可以被及时的去除,细胞密度在连续培养的过程中达到较高水平的同时细胞可以稳定的表达目标蛋白并被连续的收获。完成这样的工艺过程需要对培养基进行进一步优化,同时选择合适的细胞与蛋白分离的装置,现在常见的有ATFCellFlo™以及一次性的连续流离心Ksep 等等(图示为ATF与反应器连接示意图)。


▲ATF灌流系统原理示意图

 

无锡药明康德作为CMO在单克隆抗体的灌注培养上在国内走在比较领先的地位,他们侧重高密度灌注细胞的培养和早期蛋白质的捕获等单元步骤的开发和衔接,这些早期的单元操作体积较大,也是整个单克隆抗体整体连续生产工艺平台开发较为关键的步骤。从他们最近的案例分享可以看到他们在中试从ATF22L的生物反应器放大到ATF6,通过调节通气和搅拌培养规模可以放大100倍,同时在大体积的生物反应器上也表现出良好的工艺性能,产量和稳定的产品质量。目前他们最大的规模是ATF10配合1000L一次性生物反应器,稳定培养时间是60天,最长可达130天。

▲ATF系统:从实验室到生产规模

 

连续的下游生产工艺在成熟度和稳健性上还需要进一步摸索,有挑战的主要是层析步骤,现在常规的做法是用多柱连续层析的方式(如下图),主要是把相同的层析填料填充在多个柱子中在上样阶段优化条件使得层析填料的载量达到最大。增大载量和减少柱上停留时间可以提高效率节省填料和缓冲液的用量。如果在这个阶段投资一个较大的柱子使用效率是很低的,所以连续层析在早期工艺开发中就显得更加实用。当然这样的改变也带来相应的挑战,更多的柱子之间的连接带来系统设计的复杂性,需要相应的阀路设计满足工艺的需求。


另一个变通的方法试图绕开操作的复杂性并提高下游的生产效率,这个方法是由法国赛诺菲开发的,叫ASAP方法(Accelerated seamless antibody purification)。 这个方法经过评估并在500L规模成功的生产了1.3公斤的抗体。从柱子的尺寸上节省了66%,同时生产能力提高了10倍。在ASAP的方法中所有的层析步骤是连续的,没有中间保留时间和工艺流体的调节,消除了无附加价值的单元操作如pH的调节,盐浓度的调节,蛋白质的浓缩,中间品的过滤及对中间产品的储存。因为省去了这些步骤,工艺循环时间缩短,柱子的尺寸减小同时产率提高。整个的纯化工艺只需要一台纯化系统,三个独立操作的泵。ASAP的设计在整个操作中只有四种缓冲液,与常规三步层析的九种缓冲液比复杂程度大大降低。总之如果未来ASAP的方法成功实施,一次性的下游分离纯化工艺可以把单克隆抗体的下游纯化缩短到几个小时内完成,这对增加未来工厂的灵活性和提高生产能力带来可能。如果以后单克隆抗体的下游生产在一天甚至一个工作班次内完成那么商业化生产中采用一次性的技术就会更有意义。


 

当然如果要从真正意义上实现单克隆抗体的连续生产,就需要在上游细胞培养,培养后收获及下游产品分离纯化上形成真正意义的整合,这个整合包括物理上系统的连接,过程中的关键参数的监测,自动化的控制及数据的传输等等。(下图中C显示的就是理想的状态)。

 

未来连续生产需要考虑的方面包括:在控制系统里整合相关的分析工具来支持feed-backFeed forward的实施,这个需要复杂的数据管理工具;定义合理的有代表性的取样来稳定的保证整个生产过程的产品质量,这个包括取样探头的安放位置,取样体积和频率;需要对工艺有更深入的了解,需要建立所有工艺步骤的模型,同时实施多变数的参数分析确定产品质量。

 

小编结语

总之连续生产是改进而不是革新,它的最大优势是可以形成一个精益(Lean)的高效系统来消除批次生产间的浪费,并大大提高生产的灵活性,节省工艺时间、操作成本和占地面积。对生物制药的连续工艺生产来说监管部门持有开放和支持的态度,当前的技术进步使得连续生产平台的建设和改进成为可能,大家还需要开放的交流经验,把更多的想法落地变成现实,实施之前尽早和监管部门讨论永远是需要的。

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